Terapia genica e innovazione negli approcci tecnologici, metodologici e regolatori: nuove frontiere per il trattamento delle Malattie Rare
La terapia genica, basata sull'idea di vicariare o correggere un difetto nella sequenza di DNA del genoma cellulare, è una delle strade più promettenti per rispondere a bisogni di cura non ancora soddisfatti.
Ma nell’ambito delle malattie rare la bassa prevalenza rappresenta un importante ostacolo allo sviluppo anche di questa terapia, in quanto comporta problemi di metodo – come l’identificazione di biomarcatori significativi - e questioni di natura etica.
Oggi però, grazie a nuovi approcci regolatori per lo sviluppo dei farmaci e all’utilizzo dell’Intelligenza Artificiale, si delinea la prospettiva di liberare già nel prossimo futuro l’enorme potenziale della terapia genica per un numero sempre maggiore di malattie rare.
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Intelligenza Artificiale: i Tre Principi di Pfizer per una gestione etica e responsabile
Nell’Unione Europea consideriamo “malattie rare” quelle che colpiscono meno di un cittadino su 2.000. Parliamo di almeno 6.000 differenti patologie – associate a disabilità e pericolo per la vita – che interessano circa 36 milioni di europei e in cui sono comuni l’origine genetica e l’insorgenza in età pediatrica1.
Molte malattie rare sono orfane: mancano, cioè, i trattamenti per prevenirle o curarle. La carenza, o la completa assenza dei trattamenti è legata alla loro prevalenza bassa o ultra-bassa che, anche quando vi sono interesse scientifico e risorse economiche, richiede approcci metodologici complessi e straordinari per la ricerca clinica.
In un'area fortemente caratterizzata da bisogni di cura non soddisfatti come quella delle malattie rare, la speranza arriva dalle nuove frontiere terapeutiche: una delle più promettenti è la terapia genica, basata sull'idea di vicariare o correggere, almeno nelle intenzioni in maniera permanente, un difetto nella sequenza di DNA del genoma cellulare2,3.
Dopo decenni di sforzi in questo settore4 e lo sviluppo di diverse piattaforme- ovvero di approcci metodologici (gene delivery, gene editing) e tecnologici (es. AAV-based, CRISPR) che consentono di operare le modifiche genetiche di interesse - si stanno raccogliendo i primi risultati in diverse aree terapeutiche.
Nell’ambito delle malattie rare lo sviluppo della terapia genica è stato finora rallentato da difficoltà metodologiche legate alla bassa prevalenza e alla innovatività delle tecnologie.
Oggi però, grazie a nuovi approcci regolatori per lo sviluppo dei farmaci e all’utilizzo dell’IA, si delinea la prospettiva di liberare già nel prossimo futuro l’enorme potenziale della terapia genica per il trattamento delle malattie rare.
I fattori che ostacolano lo sviluppo di nuovi farmaci per le malattie rare
La raccolta di dati su efficacia e sicurezza di farmaci innovativi destinati al trattamento di patologie rare deve superare varie criticità, sia etiche che metodologiche5,6.
Ordinariamente, per dimostrare efficacia e sicurezza di un nuovo farmaco i suoi effetti vengono studiati valutando simultaneamente un gruppo di pazienti che lo assumono (soggetti trattati) e un gruppo di pazienti con le stesse caratteristiche che però non assumono il farmaco (gruppo di controllo). In tal modo, le differenze tra i due gruppi che emergono alla fine dello studio possono essere attribuite all’impiego del farmaco in studio.
Questo approccio viene considerato critico dal punto di vista etico nel caso di patologie gravi e orfane, perché i soggetti del gruppo di controllo – più che in situazioni in cui sono già utilizzati dei trattamenti standard – perdono l’occasione di essere trattati con l’unica opportunità terapeutica disponibile.
Questa criticità di tipo etico - particolarmente rilevante - spinge ad abbandonare il classico disegno di studio con controlli simultanei: in alternativa, si procede confrontando i risultati ottenuti con il nuovo farmaco, somministrato a tutti i pazienti coinvolti nello studio, con dati raccolti precedentemente (controlli esterni)7.
Questo approccio metodologico consente non solo di superare le questioni di tipo etico ma anche di avere un numero maggiore di soggetti trattati con il farmaco in studio, e quindi di ottenere osservazioni più precise sui suoi effetti.
D’altro canto, il controllo con dati raccolti in precedenza è valido solo quando tali dati hanno una qualità alta e sono rappresentativi della popolazione di interesse. Questo ultimo aspetto è senz’altro critico, e, proprio per questo, negli ultimi anni la Commissione Europea sta fortemente promuovendo la realizzazione di Registri per le malattie rare che coinvolgano tutti i Paesi dell’Unione.
Un problema di altra natura, ma che ha trovato risonanza nelle questioni sopra descritte, è quello più strettamente legato alle piattaforme tecnologiche sviluppate negli ultimi anni. Queste piattaforme, che consentono con modalità diverse la modificazione/correzione di difetti genetici alla base di specifiche malattie rare, sono talmente innovative che tuttora la comunità scientifica non ha individuato quali siano i parametri, cosiddetti biomarcatori, più significativi da monitorare nelle fasi iniziali di ciascun trattamento per dimostrarne precocemente l’efficacia8.
La mancanza di biomarcatori affidabili rende necessaria una maggiore durata degli studi clinici, per attendere l’evoluzione negativa del quadro clinico (assente nel caso in cui il farmaco si riveli utile), allungando quindi i tempi in cui un farmaco efficace può essere a disposizione di tutti i pazienti.
Anche per questa problematica, la bassa numerosità dei pazienti richiede che si trovino approcci metodologici alternativi per identificare più rapidamente marcatori validi e dimostrare con maggiore velocità l’efficacia e la sicurezza dei farmaci.
Tale aspetto in parte rientra nel più ampio fenomeno che attiene genericamente alla identificazione di misure di esito adeguate nella ricerca clinica, che - indipendentemente dagli approcci terapeutici – nel caso delle malattie rare è inevitabilmente gravato dalla scarsa numerosità dei pazienti in cui validare tali misure9.
Le prospettive future: dall’accelerazione dei percorsi regolatori a una nuova architettura degli studi clinici
Nelle ultime due decadi il processo regolatorio governato dalla European Medicines Agency (EMA) è andato incontro a una profonda revisione caratterizzata anche da un certo aumento della sua complessità, in parte specchio della complessità propria dello sviluppo dei farmaci dovuta agli straordinari avanzamenti scientifici e tecnologici e alla loro traslazione in nuovi approcci terapeutici10.
Tra i nuovi percorsi regolatori finalizzati ad accelerare i processi autorizzativi per farmaci destinati a patologie per cui esistono bisogni terapeutici non soddisfatti, figurano: la possibilità di valutazione accelerata (che prevede l’abbreviazione dei tempi di valutazione dai 210 giorni ordinari fino a 150 giorni)11; il programma per i farmaci prioritari PRIME (che consente una più stretta e precoce interlocuzione con il regolatore per la definizione dello sviluppo clinico di un nuovo farmaco)12; l’approvazione condizionata (riconosciuta in presenza di dati ancora non del tutto esaustivi quando il beneficio correlato alla immediata disponibilità del farmaco supera i rischi connessi alla mancanza di dati ancora in fase di raccolta);13 e l’autorizzazione in circostanze eccezionali (rilasciata nel caso in cui, alla luce delle particolari caratteristiche della patologia per cui il farmaco è sviluppato, non è possibile o non è etico raccogliere dati esaustivi secondo lo standard comune)14.
Parallelamente ai cambiamenti nello scenario regolatorio, si sta progressivamente realizzando una trasformazione negli strumenti più squisitamente scientifici, propri della ricerca clinica.
In particolare, si stanno diffondendo sempre di più approcci innovativi per il disegno, ovvero per l’architettura, delle sperimentazioni realizzate per determinare l’efficacia e la sicurezza dei nuovi farmaci15.
Tali innovazioni nel disegno degli studi clinici sono di particolare rilievo proprio per le malattie rare perché consentono di superare molte delle limitazioni dovute allo scarso numero di soggetti che si possono includere in un percorso di ricerca clinica.
Infine, un ulteriore elemento di possibile evoluzione nello sviluppo dei farmaci è rappresentato dall’avvento dell’Intelligenza Artificiale che, nell’ambito delle Malattie Rare, potrebbe contribuire a limitare l’impatto della bassa prevalenza nella raccolta e nell’analisi dei dati.16
Bibliografia
1. Dawkins et al, Progress in Rare Diseases Research 2010–2016: An IRDiRC Perspective, Clin Transl Sci 2018
2. Sherkow JS, Zettler PJ, Greely HT. Is it ‘gene therapy’? J Law Biosci. 2018;5(3):786-793. doi: 10.1093/jlb/lsy020. PMID: 31143463; PMCID: PMC6534757.
3. Official Journal of the European Union. COMMISSION DIRECTIVE 2009/120/EC. September 14, 2009. Available from: https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:32009L0120&from=SL (ultimo accesso 12 gennaio, 2024)
4. Bulaklak et al, The once and future gene therapy, Nat Comm 2020
5.Jacobson RM, Pignolo RJ, Lazaridis KN, Clinical Trials for Special Populations: Children, Older Adults, and Rare Diseases Mayo Clin Proc. 2024 Feb;99(2):318-335. doi: 10.1016/j.mayocp.2023.03.003.
6.Whicher D, Philbin S, Aronson N. An overview of the impact of rare disease characteristics on research methodology. Orphanet J Rare Dis. 2018;13(1):14. Published 2018 Jan 19. doi:10.1186/s13023-017-0755-5
7.Jahanshahi M, Gregg K, Davis G, et al. The Use of External Controls in FDA Regulatory Decision Making. Ther Innov Regul Sci. 2021;55(5):1019-1035. doi:10.1007/s43441-021-00302-y
8. Carvalho T. Duchenne muscular dystrophy gene therapy approval rests on surrogate biomarker data. Nat Med. 2023;29(8):1879-1880. doi:10.1038/d41591-023-00052-4
9. Cox GF. The art and science of choosing efficacy endpoints for rare disease clinical trials. Am J Med Genet A. 2018;176(4):759-772. doi:10.1002/ajmg.a.38629
10. Bouwman et al. Trends in orphan medicinal products approvals in the European Union between 2010–2022. Orphanet Journal of Rare Diseases (2024) 19:91
11. Accelerated assessment | European Medicines Agency (europa.eu)
12. PRIME: priority medicines | European Medicines Agency (europa.eu)
13. Conditional marketing authorisation | European Medicines Agency (europa.eu)
14. Exceptional circumstances | European Medicines Agency (europa.eu)
15. Ajmera Y, Singhal S, Dwivedi SN, Dey AB. The changing perspective of clinical trial designs. Perspect Clin Res. 2021 Apr-Jun;12(2):66-71. doi: 10.4103/picr.PICR_138_20. Epub 2021 Jan 8. PMID: 34012901; PMCID: PMC8112330.
16. Askin S, Burkhalter D, Calado G, El Dakrouni S. Artificial Intelligence Applied to clinical trials: opportunities and challenges. Health Technol (Berl). 2023;13(2):203-213. doi:10.1007/s12553-023-00738-2
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